Medigene zeigt positives Sicherheitsprofil von TCR-T-Zellen mit kostimulatorischem Switch-Protein auf AACR 2024 Meeting

Das Poster mit dem Titel "TCR-gated control of costimulatory switch protein (CSP) activation in rTCR-T cells expressing PD1-41BB" ist auf der Website von Medigene unter https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.

Die Behandlung von soliden Tumoren mit TCR-T-Therapien ist nach wie vor mit großen Herausforderungen verbunden. Eine verminderte T-Zell-Funktionalität und eine Erschöpfung der T-Zellen werden durch mehrere Faktoren innerhalb der feindlichen Tumormikroumgebung (TME) verursacht. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1), welches von Tumorzellen im TME exprimiert wird, greift das programmed cell death protein-1 (PD-1) an, welches von aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und führt so zu einer Erschöpfung der T-Zellen und erleichtert dem Tumor die Flucht vor dem Immunsystem. Dadurch können sich Krebszellen vermehren und metastasieren, ohne vom Immunsystem des Wirts erkannt zu werden. Um diesem hemmenden Mechanismus entgegenzuwirken, kann ein PD1-41BB-CSP in rTCR-T-Zellen gemeinsam exprimiert werden, wodurch ein hemmendes Signal, das über die PD-1-PD-L1-Achse vermittelt wird, in ein kostimulatorisches Signal umgewandelt wird, das die Funktionalität der TCR-T-Zellen verbessert.

"Die End-to-End-Plattform von Medigene bietet einen differenzierten Ansatz zur Bewältigung der wesentlichen Herausforderungen, einschließlich des immunsuppressiven TME von soliden Tumoren, bei der Entwicklung wirksamer, sicherer und beständiger TCR-T-Therapien. Das PD1-41BB CSP ist unsere firmeneigene Verbesserungstechnologie, welche die Immunfunktion und die Persistenz von TCR-T-Zellen im TME verbessert, wodurch eine bessere Wirksamkeit und eine anhaltende Immunantwort gegen Krebs erreicht wird", sagte Dolores Schendel, Chief Scientific Officer von Medigene. "Die neuesten Daten unseres Leitprogramms MDG1015, einer TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/ LAGE-1a gerichtet ist und mit unserem PD1-41BB CSP verbessert ist, zeigen, dass die PD1-41BB-Effekte durch die vorherige Bindung an ein Krebsantigen mit unserem 3S-TCR gesteuert werden kann. Dies stellt einen sicheren und wirksamen Ansatz zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren wie Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen dar. Auf Grundlage unserer positiven Interaktionen mit den Zulassungsbehörden für MDG1015 freuen wir uns darauf, unseren Antrag für die IND/CTA-Einreichung voranzutreiben und erwarten die IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024."

Die auf dem Poster vorgestellten Daten zeigen, dass das CSP-vermittelte kostimulatorische Signal TCR-gesteuert (TCR-gated) ist, da die Kostimulierung nur stattfindet, wenn ein spezifischer Peptid-Human-Leukozyten-Antigen (pHLA)-Komplex auf einer Tumorzelle vorhanden ist und ein Signal durch den von den TCR-T-Zellen exprimierten rTCR auslöst. Die verstärkte T-Zell-Funktionalität von rTCR-T-Zellen, die mit dem CSP verbessert sind, erhöhte die Sekretion von Interferon γ (IFNγ) nur, wenn die Tumorzellen gleichzeitig das pHLA-Zielantigen und PD-L1 aufwiesen. Darüber hinaus zeigten rTCR-T-Zellen, die mit dem CSP verbessert sind, eine hohe Sensitivität bei der Erkennung verschiedener Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs, wie Melanom, Sarkom und Magenkrebs, die in vitro unterschiedliche Konzentrationen von pHLA und PD-L1 aufwiesen. Eine schnelle und nachhaltige Abtötung von aus 3D-Tumorsphäroiden erfolgte nur, wenn Tumorzellen PD-L1-positiv waren und gleichzeitig das spezifische pHLA-Zielantigen besaßen.

Wichtig dabei ist, dass gesunde Zellen nicht erkannt wurden, wenn ihnen das pHLA-Zielantigen fehlte, unabhängig von der PD-L1-Ausprägung. Dies unterstreicht die Sicherheit der Kombination des CSP mit einem rTCR zur Generierung von rTCR-T-Zellen, die in vitro keine Anzeichen von Toxizität für verschiedene gesunde Gewebe zeigten.

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte https://medigene.de/.

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.

Über Medigenes MDG1015-Programm

MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher)in Kombination mit unserem proprietären PD1-41BB-kostimulatorischen Switch-Protein, der die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht. MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

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